加州女孩苏珊·墨菲（Susan Murphy）是个总走狗屎运的女孩，她在自己的婚礼上意外被陨石击中，然后就发了疯般的不断长高变大，一直长到49英尺11½英寸那么高（恶搞1958年电影《The Attack of the 50-Foot Woman》），女巨人惊动了军方，她很快被军方逮捕并命名为“Ginormica”。

和她一起被关的还有天才蟑螂博士（休·劳里）、半鱼半猴的“进化缺环”（威尔·阿奈特）、打不垮的果冻状怪物B.O.B.（塞斯·洛根）以及100多米高的幼虫“Insectosaurus”。不过没待多久他们就得到了释放，因为地球被一个神秘的外星机器人Gallaxhar（瑞·威尔森）搞得天翻地覆，他们背负起拯救世界的重任。

本片配音阵容强大，有瑞茜·威瑟斯彭（Reese Witherspoon）、休·劳里（Hugh Laurie）、塞斯·洛根（Seth Rogen）、威尔·阿奈特（Will Arnett）、基弗·萨瑟兰（Kiefer Sutherland）、斯蒂芬·科伯特（Stephen Colbert）、瑞·威尔森（Rainn Wilson）、保罗·路德（Paul Rudd）等。

《怪兽大战外星人》（Monsters vs. Aliens）将于2009年3月27日上映，执导该片的是《史瑞克2》（Shrek 2）导演康拉德·弗农（Conrad Vernon）和《鲨鱼故事》（Shark Tale）导演罗伯·莱特曼（Rob Letterman）。